如果我們現(xiàn)在能做出一個(gè)療效雙倍或者三倍于PD-1 抗體的新藥，就是找到一塊夢(mèng)寐以求的金子；如果我們做出的是一個(gè)技術(shù)平臺(tái)，那么更是顛覆傳統(tǒng)，找到了一座拯救生命的金礦。
上世紀(jì)60年代，人類發(fā)現(xiàn)感染已知病毒病原體的患者體內(nèi)出現(xiàn)了癌癥消退的現(xiàn)象，這種消退現(xiàn)象引發(fā)了人們利用溶瘤病毒用于腫瘤治療的熱潮。自此溶瘤病毒歷經(jīng)了三個(gè)階段的發(fā)展：野生病毒株發(fā)現(xiàn)應(yīng)用階段、基因改造病毒株研發(fā)階段和基因插入及聯(lián)合治療增效階段，這三個(gè)階段的發(fā)展標(biāo)志溶瘤病毒技術(shù)的日益成熟和對(duì)溶瘤病毒治療癌癥的正式認(rèn)可。接下來(lái)溶瘤病毒或?qū)⒂瓉?lái)第四個(gè)發(fā)展階段：MARK+KILL。做為MARK+KILL研發(fā)平臺(tái)的創(chuàng)始人，周國(guó)慶博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了榮瑞醫(yī)藥，自2018年成立以來(lái)，已有6款first-in-class和first-in-human 的產(chǎn)品，8個(gè)臨床批文在4家醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其中，溶瘤病毒單藥低、中、高三個(gè)劑量組臨床安全性和有效性良好，全身轉(zhuǎn)移性腫瘤得到有效抑制，低、中、高三個(gè)劑量組總疾病控制率比美國(guó)安進(jìn)公司HSV溶瘤病毒TVEC和國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)的已公布的溶瘤病毒公司療效顯著提高。不難看出，榮瑞醫(yī)藥在同賽道的技術(shù)平臺(tái)中走在全球前列。至此，近日峰客記者對(duì)榮瑞醫(yī)藥創(chuàng)始人周國(guó)慶博士進(jìn)行了專訪。▲榮瑞醫(yī)藥創(chuàng)始人 周國(guó)慶
創(chuàng)始人周國(guó)慶博士擁有10年的新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)立過(guò)3家生物技術(shù)公司并擔(dān)任過(guò)CEO等職務(wù)。聯(lián)合創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)擁有整合美國(guó)生物制藥大公司新藥研發(fā)和生產(chǎn)的專業(yè)技術(shù)，研發(fā)團(tuán)隊(duì)有20多年病毒學(xué)、免疫學(xué)、腫瘤免疫治療、投融資等經(jīng)驗(yàn)的專家, 擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的核心技術(shù)。周國(guó)慶博士和腫瘤免疫治療的“淵源”要追溯到20年前。1998年底周國(guó)慶完成博士后工作，創(chuàng)立了第一家生物醫(yī)藥公司——研發(fā)以熱休克蛋白（ Heat Shock Protein ，HSP)為主的腫瘤免疫治療新藥。“當(dāng)時(shí)熱休克蛋白研發(fā)很熱門，那是一種免疫調(diào)節(jié)劑。我們研發(fā)的是針對(duì)宮頸癌的治療性HPV疫苗，也就是HSP蛋白質(zhì)與產(chǎn)生宮頸癌的病毒HPV的E6、E7兩個(gè)區(qū)段，做成HSP-E6/E7融合蛋白（HSP加上腫瘤抗原）?！?/span>周國(guó)慶博士賣掉第一家公司后，又和朋友們一起并購(gòu)重組了一家有3000人的醫(yī)藥企業(yè)，周博士擔(dān)任公司CEO，經(jīng)過(guò)幾年的努力經(jīng)營(yíng)，最終成功售出。這兩次創(chuàng)業(yè)的經(jīng)歷，使周博士積累了新藥研發(fā)和經(jīng)營(yíng)管理企業(yè)的寶貴經(jīng)驗(yàn)。后來(lái)轉(zhuǎn)戰(zhàn)投資領(lǐng)域，周博士被美國(guó)投資基金派往深圳賽百諾擔(dān)任COO。2003年賽百諾做出了世界上第一個(gè)上市的腫瘤基因治療藥物：今又生（Gendicine），這是一種重組人p53腺病毒注射液，核心適應(yīng)癥為鼻咽癌。在這里，周博士和病毒免疫治療腫瘤結(jié)下不解之緣。2014年—2019年，迎來(lái)了腫瘤免疫治療高速發(fā)展期，周國(guó)慶博士轉(zhuǎn)戰(zhàn)紐約做生物醫(yī)藥投資。在細(xì)胞治療、基因治療、溶瘤病毒、抗體、小分子靶向治療等不同新藥賽道做了上千個(gè)公司的技術(shù)分析之后，周博士決定再次創(chuàng)業(yè)，選擇做腫瘤免疫聯(lián)合治療領(lǐng)域，也就是把病毒改造成溶瘤病毒疫苗，然后與免疫細(xì)胞做聯(lián)合治療。 “我們把熱休克蛋白HSP換成了溶瘤病毒，加上腫瘤抗原構(gòu)成溶瘤病毒疫苗，延續(xù)了我們九十年代末HSP+腫瘤抗原治療性疫苗的基本原理，只是溶瘤病毒比熱休克蛋白HSP的功能要強(qiáng)大得多。”周博士的經(jīng)歷使他更加專注且深耕于腫瘤免疫治療領(lǐng)域，在全球首先提出溶瘤病毒疫苗驅(qū)動(dòng)免疫聯(lián)合治療的配對(duì)理論（OVV-Drive-IO Theory），率先研發(fā)出MARK+KILL的突破性技術(shù)平臺(tái)（OVV-Drive-IO Platform），并且成功進(jìn)入臨床。在瑞典獲得博士學(xué)位，在加拿大做博士后，有過(guò)美國(guó)就業(yè)經(jīng)歷，創(chuàng)立過(guò)兩家生物技術(shù)公司，做過(guò)十年新藥投資的技術(shù)分析......這一系列經(jīng)歷讓周博士意識(shí)到，在制藥領(lǐng)域有兩個(gè)亙古不變的關(guān)鍵點(diǎn)：療效和適應(yīng)癥。2018年，Joint Biosciences（榮瑞醫(yī)藥）在開(kāi)曼群島設(shè)立。2020年，Joint Biosciences境內(nèi)公司上海榮瑞醫(yī)藥科技有限公司在浦東成立。公司的使命是：為病人研發(fā)“救命藥”。周博士創(chuàng)立這家公司奔著兩個(gè)目的：解決療效問(wèn)題和擴(kuò)展適應(yīng)癥。榮瑞醫(yī)藥是一家全球領(lǐng)先的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)型腫瘤免疫聯(lián)合治療公司，專注于開(kāi)發(fā)First-in-Class and First-in-human的創(chuàng)新藥。擁有全球?qū)＠男滤庨_(kāi)發(fā)平臺(tái)OVV-Drive-IO，包括OVV驅(qū)動(dòng)過(guò)繼性免疫細(xì)胞（ACT）聯(lián)合治療突破性技術(shù)平臺(tái)，和OVV驅(qū)動(dòng)抗體或小分子聯(lián)合治療突破性技術(shù)平臺(tái)。
目前免疫治療有兩大痛點(diǎn)：一是沒(méi)有靶點(diǎn)就不能治療，使很多沒(méi)有靶點(diǎn)的病人和治療后復(fù)發(fā)靶點(diǎn)消失的病人不能用藥治療。二是單藥治療效果不佳，如PD-1、PD-L1、CAR-T、TCR-T等在治療實(shí)體腫瘤中，只有20%-30%的療效。榮瑞醫(yī)藥解決這兩大痛點(diǎn)的辦法就是：溶瘤病毒疫苗驅(qū)動(dòng)免疫聯(lián)合治療（OVV-Drive-IO），其技術(shù)平臺(tái)工作機(jī)理可用兩個(gè)英文詞形容，便是：MARK+KILL，即標(biāo)靶+獵殺。“基于溶瘤病毒構(gòu)建溶瘤病毒疫苗，不僅直接殺死腫瘤細(xì)胞，打破腫瘤微環(huán)境，而且病毒把腫瘤抗原表達(dá)在腫瘤細(xì)胞，標(biāo)靶腫瘤細(xì)胞，相當(dāng)于在腫瘤細(xì)胞里面裝了一個(gè)GPS，把沒(méi)有靶點(diǎn)的腫瘤改造成有靶點(diǎn)腫瘤，把不能治療的病人改造成可以治療的病人。這個(gè)過(guò)程我們稱之為：MARK，即標(biāo)靶。這樣就可以同時(shí)配對(duì)針對(duì)靶點(diǎn)的免疫細(xì)胞，如CART、TCRT、抗體，或者小分子靶向藥做聯(lián)合治療，殺傷腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞破裂會(huì)釋放出更多的病毒，更多的病毒又感染更多的腫瘤細(xì)胞，于是產(chǎn)生鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，達(dá)到1＋1＞2的療效。這個(gè)過(guò)程我們稱之為：KILL，即獵殺?！?/span>周博士告訴峰客記者，目前傳統(tǒng)的新藥開(kāi)發(fā)模式，大都是在新藥研發(fā)的單一賽道，比如抗體、細(xì)胞治療賽道，在不犧牲廣泛適應(yīng)癥的條件下，通過(guò)技術(shù)進(jìn)步一般能夠增加5%-10%的療效。要想成倍的提高療效是非常困難的。但是用MARK+KILL，顛覆傳統(tǒng)的思維模式，特別是溶瘤病毒疫苗＋CAR-T/TCR-T等免疫細(xì)胞聯(lián)合治療，動(dòng)物試驗(yàn)證明可以達(dá)到90%以上的療效，解決單藥治療效果不佳以及無(wú)靶點(diǎn)不能治療的兩大痛點(diǎn)。通過(guò)標(biāo)靶腫瘤細(xì)胞，還可以成10倍的擴(kuò)展抗腫瘤藥的適應(yīng)癥。美國(guó)City of Hope醫(yī)院用溶瘤病毒在小鼠實(shí)體腫瘤細(xì)胞上表達(dá)血液瘤CD19靶點(diǎn)，用靶向血液瘤CD19 CAR-T聯(lián)合治療實(shí)體瘤，60%的小鼠實(shí)體腫瘤完全消退。溶瘤病毒能夠突破CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的障礙，在三陰性乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭頸癌以及腦腫瘤細(xì)胞中都做到了這一點(diǎn)，成功地把治療血液瘤適應(yīng)癥的CD19 CAR-T擴(kuò)展到實(shí)體瘤的適應(yīng)癥范圍。“我們的工作比 City of Hope 要快至少兩年，并且已經(jīng)進(jìn)入臨床?！?/span>榮瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的第一個(gè)VSV病毒產(chǎn)品已進(jìn)行臨床1a期13個(gè)病人的臨床試驗(yàn)，顯示出很高的安全性，療效超過(guò)美國(guó)安進(jìn)公司和國(guó)內(nèi)幾個(gè)大公司病毒新藥。公司的重點(diǎn)發(fā)展方向--全球領(lǐng)先的創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái): 溶瘤病毒疫苗驅(qū)動(dòng)iPSC CAR-NK聯(lián)合治療腫瘤的新藥產(chǎn)品，兩組溶瘤病毒疫苗+iPSC CAR-NK新藥研發(fā)進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的臨床中心和腫瘤內(nèi)科兩個(gè)單位，以及中國(guó)人民解放軍第五醫(yī)學(xué)中心（北京302醫(yī)院）作為合作伙伴參與指導(dǎo)臨床試驗(yàn)。榮瑞醫(yī)藥飛速發(fā)展的背后離不開(kāi)實(shí)力雄厚的研發(fā)團(tuán)隊(duì)。榮瑞醫(yī)藥創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)、管理團(tuán)隊(duì)和顧問(wèn)團(tuán)隊(duì)是一支高水準(zhǔn)的囯際化新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)，由一批20多年來(lái)在美國(guó)和中囯生物制藥工業(yè)界和國(guó)際大公司創(chuàng)新藥研發(fā)、生產(chǎn)的技術(shù)專家，以及在分子生物學(xué)、腫瘤和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、病毒和細(xì)胞治療領(lǐng)域，擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的核心人員共同創(chuàng)建，在 Nature、Science、Cell等世界一流科學(xué)雜志中發(fā)表多篇高引率研究論文, 是腫瘤免疫聯(lián)合治療的先驅(qū)。峰客：對(duì)于溶瘤病毒疫苗的安全性和有效性評(píng)估，面臨最大的挑戰(zhàn)是什么？有哪些解決措施？周國(guó)慶博士：安全性是首要的，需要首先把天然的病毒改造成安全的溶瘤病毒。我們選擇的水皰性口炎溶瘤病毒（VSV），在人正常細(xì)胞里不能繁殖；在腫瘤細(xì)胞里面，會(huì)瘋狂繁殖。這是它天然的屬性，很好的避免了脫靶效應(yīng)。也就是說(shuō)它沒(méi)有在人正常細(xì)胞里繁殖的基因，無(wú)須進(jìn)行整個(gè)基因敲除，從源頭上保證了安全性。其次我們對(duì)VSV病毒進(jìn)行了點(diǎn)突變改造，進(jìn)一步提高了其安全性和有效性。AstraZeneca旗下的 MedImmune的試驗(yàn)結(jié)果表明：VSV病毒在殺死近20多種腫瘤細(xì)胞方面，比HSV病毒和腺病毒約高100倍左右。即使在低濃度條件下，VSV也能夠殺死腫瘤細(xì)胞。我們的臨床結(jié)果也證明了這一點(diǎn)。
Cell lines utilized (human): CRC（結(jié)直腸癌）: Colo-205, LoVo, Caco-2, HCT-116, HT29, DLD-1, and NCI-H508；HCC（肝癌）: Hep3B and C3A. Panc（胰腺癌）: Panc1, BxPc-3, CF-PAC, MiaPaCa-2, and AsPC-1；Prostate（前列腺腺癌）: LNCaP and DU-145；Breast（乳腺癌）: SkBr3, BT-20, and MDA MB 231；Heme（血液瘤）: Ramos, CCRF-CEM, and Kas 6/1；Other（其它）: NCI-H358, HeLa, ES-2, KatoIII, 5637, and U87-MG. SW-1417。Data from MedImmune, LLC, a wholly owned subsidiary of AstraZeneca Pharmaceuticals.
目前國(guó)內(nèi)使用VSV病毒的公司相對(duì)較少，榮瑞醫(yī)藥遙遙領(lǐng)先。峰客：溶瘤病毒療法雖然前景很好，但也面對(duì)諸多困難與挑戰(zhàn)，失敗或者合作終止的項(xiàng)目也有不少：2019年，法國(guó)Transgene公司宣布，原本計(jì)劃2020上市的溶瘤牛痘病毒Pexa-Vec，臨床III期試驗(yàn)提前終止；2020年6月9日，恒瑞與日本Oncolys公司協(xié)商一致，決定終止有關(guān)溶瘤腺病毒產(chǎn)品TelomelysinTM（OBP-301）的相關(guān)合作并簽署了終止協(xié)議；2021年11月9日大冢制藥公告，將終止與Takara BioInc相關(guān)的溶瘤病毒“TBI-1401”......在您看來(lái)，其中的主要原因有哪些？是否有一些共性的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)供行業(yè)人士借鑒？周國(guó)慶博士：如果適應(yīng)癥沒(méi)有選準(zhǔn)，療效不能和PD-1抗體相媲美，或者未來(lái)市場(chǎng)占有率達(dá)不到一定的要求，研發(fā)藥企就會(huì)選擇放棄。一些大的企業(yè)，可能會(huì)從做溶瘤病毒單藥，轉(zhuǎn)為聯(lián)合治療，這樣藥物的聯(lián)合療效會(huì)得到翻倍的提升。目前國(guó)內(nèi)的很多企業(yè)溶瘤病毒也在逐步走向聯(lián)合治療，這將是一種生命力很強(qiáng)的治療方式。比如細(xì)胞治療，難以浸潤(rùn)進(jìn)入實(shí)體腫瘤中心。聯(lián)合溶瘤病毒，就能突破腫瘤微環(huán)境，進(jìn)入實(shí)體腫瘤中心，達(dá)到更好的療效。細(xì)胞+溶瘤病毒聯(lián)合治療，今后會(huì)成為一個(gè)很大的趨勢(shì)。其次是免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑，因?yàn)槊庖邫z測(cè)點(diǎn)抑制劑最終也是通過(guò)T細(xì)胞起作用。此外還有小分子靶向藥，通過(guò)聯(lián)合治療，都會(huì)起到非常大的作用。峰客：目前榮瑞醫(yī)藥的商業(yè)合作伙伴有天科雅、英百瑞、成都美杰賽爾以及美國(guó)HebeCell Corp，如此合作的初衷和規(guī)劃是什么？看中了哪些合作優(yōu)勢(shì)？周國(guó)慶博士：本著互利共贏的基本原則，目前合作的基本領(lǐng)域是細(xì)胞治療。通過(guò)我們的平臺(tái)，將具備不同優(yōu)勢(shì)的公司聯(lián)合起來(lái)，共同推動(dòng)領(lǐng)域的發(fā)展。例如天科雅的TCR-T細(xì)胞，美杰賽爾的基因編輯T細(xì)胞，HebeCell的iPSC細(xì)胞，英百瑞的NK細(xì)胞等等，我們將溶瘤病毒疫苗和各種不同的細(xì)胞聯(lián)用，以期產(chǎn)生更好的效果，發(fā)揮更強(qiáng)大的功能。我們會(huì)繼續(xù)開(kāi)放技術(shù)平臺(tái)，進(jìn)一步尋求和擴(kuò)大與全球有志于提高療效、擴(kuò)展適應(yīng)癥的公司合作，這樣通過(guò)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的合作模式，可以在節(jié)約時(shí)間、資金、資源的基礎(chǔ)上，以最快的速度推進(jìn)醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展, 造福更多的腫瘤患者，拯救更多人的生命。峰客：接下來(lái)榮瑞醫(yī)藥有哪些管線布局規(guī)劃？在“出海”方面是如何考慮的？周國(guó)慶博士：我們希望將每一款產(chǎn)品都做成全球的首創(chuàng)。目前我們所做的所有產(chǎn)品都要符合First-in-Class 以及 First-in-Human兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，從專利到整個(gè)技術(shù)平臺(tái)，以及商務(wù)合作，包括今后的生產(chǎn)，都是按照中美雙報(bào)的模式在做。我們下一步的重點(diǎn)布局是溶瘤病毒和iPSC-based的聯(lián)合治療，這可以將細(xì)胞治療成本降低多達(dá)十倍左右，再加上適應(yīng)癥的不斷拓展，會(huì)大幅度提升患者可及性。峰客：2020年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《溶瘤病毒類藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)（包括受試人群、給藥方案、療效評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)和隨訪）和風(fēng)險(xiǎn)控制兩大方面提出意見(jiàn)，這是我國(guó)首次針對(duì)溶瘤病毒類藥物發(fā)布臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的指導(dǎo)原則。請(qǐng)您從監(jiān)管法規(guī)角度或從對(duì)于這個(gè)賽道的技術(shù)理解角度，展望一下這個(gè)行業(yè)的未來(lái)前景。周國(guó)慶博士：在這個(gè)指導(dǎo)原則出來(lái)之前，各大藥企可謂是摸索前行，《溶瘤病毒類藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》的發(fā)布，為溶瘤病毒類藥物的研發(fā)及臨床試驗(yàn)相關(guān)事宜指明了方向，減少了時(shí)間成本和開(kāi)發(fā)成本，避免了創(chuàng)新型藥企走一些不必要的彎路，同時(shí)規(guī)范了新藥研發(fā)領(lǐng)域。我們希望下一步能在減少大動(dòng)物試驗(yàn)的使用方面有所完善，以更加符合目前生物制藥的現(xiàn)實(shí)情況。美國(guó)FDA己經(jīng)在做嘗試，盡量減少猴子等大動(dòng)物在新藥安評(píng)中的使用。相信我們國(guó)家未來(lái)的改革舉措一定會(huì)有進(jìn)一步的提升。最后周博士表示，如果我們現(xiàn)在能做出一個(gè)療效2倍或者3倍于PD-1 抗體的新藥，就是找到一塊夢(mèng)寐以求的金子；如果我們做出的是一個(gè)技術(shù)平臺(tái)，那么更是顛覆傳統(tǒng)，找到了一座拯救生命的金礦。榮瑞醫(yī)藥本著患者是根本，以適應(yīng)癥和療效為出發(fā)點(diǎn)的基本原則，通過(guò)腫瘤抗原把不同的新藥領(lǐng)域整合起來(lái)，將創(chuàng)新藥療效進(jìn)一步提高2-3倍，使藥品適應(yīng)癥擴(kuò)增至20-30種。這對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域無(wú)疑將是顛覆性的革命，相信腫瘤免疫聯(lián)合治療會(huì)成為未來(lái)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展的主流方向。榮瑞醫(yī)藥這一首屈一指的創(chuàng)新性嘗試，開(kāi)啟了國(guó)內(nèi)腫瘤免疫聯(lián)合治療的先河，相信國(guó)內(nèi)有實(shí)力的投資機(jī)構(gòu)也會(huì)很快看到這樣極富原創(chuàng)價(jià)值以及強(qiáng)大的整合能力的中國(guó)藥企！
